Neuroplasticidad Traductor traducir

La neuroplasticidad es una propiedad fundamental del sistema nervioso que altera su estructura y organización funcional en respuesta a la experiencia sensorial, el aprendizaje o una lesión. Este proceso no se limita simplemente a cambiar la eficiencia de la transmisión sináptica, sino que abarca una amplia gama de modificaciones: desde reordenamientos moleculares dentro de neuronas individuales hasta la reorganización a gran escala de los mapas corticales. Durante mucho tiempo, la neurociencia estuvo dominada por el dogma de la naturaleza estática del cerebro adulto, pero la investigación moderna confirma que los cambios plásticos ocurren a lo largo de la ontogénesis, lo que garantiza la flexibilidad cognitiva y la posibilidad de recuperación funcional.

Evolución histórica del concepto

Los conceptos sobre la capacidad de cambio del cerebro han experimentado una transformación radical en los últimos cien años. A principios del siglo XX, el neurohistólogo español Santiago Ramón y Cajal, quien formuló la doctrina neural, postuló que las vías neuronales en el cerebro adulto son fijas, finitas e inmutables. Según esta perspectiva, la neurogénesis y la reorganización a gran escala solo eran posibles en los períodos embrionario y posnatal temprano. Este paradigma obstaculizó el desarrollo de la medicina de rehabilitación durante décadas, ya que se creía que la recuperación del daño del SNC era imposible.

Un punto de inflexión se produjo a mediados del siglo XX con el trabajo de Donald Hebb. En 1949, propuso un mecanismo teórico para la plasticidad sináptica, posteriormente denominado "regla de Hebb". La esencia de la hipótesis residía en que si el axón de la célula A está lo suficientemente cerca de la célula B como para excitarla y participa constantemente en su activación, se producen cambios metabólicos o procesos de crecimiento en una o ambas células que aumentan la eficacia de la estimulación. La frase "las neuronas que se activan juntas, se conectan juntas" se convirtió en un axioma en neurofisiología.

En las décadas de 1960 y 1970, David Hubel y Torsten Wiesel realizaron una serie de experimentos en la corteza visual de gatitos y monos, demostrando la existencia de períodos críticos del desarrollo. Demostraron que la privación monocular (cerrar un ojo) a una edad temprana conduce a una reducción irreversible de las columnas de dominancia ocular responsables del ojo cerrado y a una expansión de las del ojo abierto. Esto demostró la dependencia de la formación de la estructura cortical de la información sensorial. Posteriormente, Michael Merzenich cartografió la corteza somatosensorial de monos y descubrió que los mapas corporales pueden reorganizarse incluso en animales adultos cuando las señales entrantes cambian (por ejemplo, durante la amputación o el entrenamiento de un dedo), refutando definitivamente el dogma de la inmutabilidad del cerebro adulto. Paul Bach-y-Rita, trabajando en la sustitución sensorial, demostró que el cerebro es capaz de interpretar las señales táctiles de la espalda o la lengua como información visual, allanando el camino para la creación de dispositivos para personas ciegas.

Mecanismos moleculares de la plasticidad sináptica

A nivel microscópico, la neuroplasticidad se basa en cambios en la eficiencia de la transmisión de señales entre neuronas: potenciación a largo plazo (PLP) y depresión a largo plazo (LTD). Estos procesos regulan la fuerza de las conexiones sinápticas, considerada el sustrato fisiológico de la memoria y el aprendizaje.

La PLP es una mejora a largo plazo de la transmisión sináptica que se produce tras una estimulación de alta frecuencia. El mecanismo de inducción de la PLP en el hipocampo suele depender de la activación de los receptores NMDA. En reposo, estos receptores están bloqueados por iones de magnesio. Durante la despolarización intensa de la membrana postsináptica (causada por los receptores AMPA), el tapón de magnesio se rompe, abriendo un canal para la entrada de iones de calcio. Un aumento brusco de la concentración intracelular de calcio activa la quinasa II dependiente de calcio-calmodulina (CaMKII) y la proteína quinasa C.

La fase inicial de la PLP (que dura de 1 a 3 horas) no requiere la síntesis de nuevas proteínas y está mediada por la fosforilación de los receptores AMPA existentes, lo que aumenta su conductancia, así como por la exocitosis de receptores adicionales desde los depósitos intracelulares hacia la membrana postsináptica. La fase tardía de la PLP (que dura de días a semanas) requiere la expresión génica y la síntesis de proteínas. Se transmite una señal al núcleo celular, donde el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) desencadena la síntesis de proteínas necesarias para el crecimiento de nuevos contactos sinápticos y la estabilización de estos cambios.

Por otro lado, la LTD es un proceso de debilitamiento de las conexiones sinápticas, necesario para eliminar información irrelevante y prevenir la sobreexcitación de la red neuronal. La estimulación de baja frecuencia provoca una entrada moderada de calcio, que activa las fosfatasas proteicas (p. ej., la calcineurina) en lugar de las quinasas. Estas enzimas desfosforilan los receptores AMPA e inician su endocitosis (captación celular), lo que reduce la sensibilidad sináptica al glutamato. El equilibrio entre la LTP y la LTD garantiza la homeostasis de las redes neuronales, impidiendo que se vuelvan epileptiformemente activas o completamente silenciadas.

Plasticidad estructural y remodelación

Los cambios funcionales suelen ir acompañados de reordenamientos estructurales. La plasticidad estructural implica cambios físicos en la arquitectura neuronal: el crecimiento y la ramificación de las dendritas, la formación de nuevas espinas dendríticas, cambios en la forma de los contactos sinápticos y la proliferación axonal.

Las espinas dendríticas son diminutas proyecciones en las dendritas que sirven como el sitio principal de formación de sinapsis excitatorias. Son muy dinámicas: pueden aparecer, desaparecer o cambiar de forma (de finos "filopodios" a espinas estables con forma de hongo) en cuestión de minutos. El citoesqueleto de actina dentro de la espina desempeña un papel fundamental en esta flexibilidad morfológica. Durante el aprendizaje, se observa un aumento en la densidad de espinas en las áreas corticales correspondientes. Por ejemplo, en animales de laboratorio, al aprender habilidades motoras, se forman nuevas espinas estables en la corteza motora, que persisten durante mucho tiempo.

El brote axonal se observa como un mecanismo compensatorio tras una lesión. Si se interrumpe una vía nerviosa primaria (por ejemplo, por un ictus), los axones supervivientes pueden producir ramas laterales (colaterales) para inervar las zonas desnervadas. Este proceso está regulado por un complejo equilibrio de factores de crecimiento (como el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro)) e inhibidores del crecimiento (proteínas de la mielina como Nogo-A).

Neurogénesis en el cerebro adulto

La posibilidad de la formación de nuevas neuronas en adultos fue objeto de intenso debate durante todo el siglo XX. Los métodos modernos, como la datación por radiocarbono (que evalúa la incorporación del isótopo C-14, acumulado en la atmósfera durante las pruebas nucleares, al ADN celular), han permitido obtener datos precisos.

En humanos, la neurogénesis se ha confirmado fehacientemente en el giro dentado del hipocampo, una estructura crucial para la formación de la memoria episódica y la navegación espacial. Investigaciones del grupo de Jonas Friesen han demostrado que se forman aproximadamente 700 neuronas nuevas diariamente en el hipocampo adulto. Esto significa que aproximadamente el 1,75 % de la población neuronal de esta región se renueva anualmente. Las nuevas células experimentan proliferación, migración y diferenciación, integrándose en las redes neuronales existentes. Las neuronas jóvenes presentan mayor excitabilidad y plasticidad, lo que las hace especialmente importantes para la separación de patrones.

A diferencia de los roedores, donde también se observa neurogénesis activa en la zona subventricular con migración celular al bulbo olfatorio, en los humanos adultos esta vía es prácticamente inexistente o no conduce a la formación de neuronas funcionales en el bulbo olfatorio. Esto indica diferencias específicas de cada especie en los mecanismos de plasticidad. Los factores que estimulan la neurogénesis incluyen el ejercicio aeróbico, un entorno enriquecido y el aprendizaje, mientras que el estrés crónico y el envejecimiento inhiben este proceso.

Períodos críticos y sensibles del desarrollo

La plasticidad cerebral no es uniforme a lo largo de la vida. Existen períodos, denominados períodos críticos o sensibles, en los que las redes neuronales presentan una mayor sensibilidad a ciertos tipos de experiencias sensoriales.

Un ejemplo clásico son las columnas de dominancia ocular en la corteza visual (V1). Al nacer, las entradas de los ojos izquierdo y derecho en la capa IV de la corteza se superponen. Durante el desarrollo normal, debido a interacciones competitivas, se separan en bandas distintas (columnas) que responden a cada ojo por separado. Si un ojo se cierra durante el período crítico (privación monocular), los axones del ojo abierto invaden el territorio cortical del ojo cerrado. Esto provoca ambliopía, una disminución de la visión en el ojo privado que no se puede corregir con gafas en la edad adulta, ya que la representación cortical ya está mal formada.

El mecanismo que abre y cierra los períodos críticos es la maduración de interneuronas inhibidoras que secretan ácido gamma-aminobutírico (GABA). Específicamente, las interneuronas positivas para parvalbúmina forman redes perineuronales, estructuras de la matriz extracelular que estabilizan las sinapsis y limitan la plasticidad, marcando el final del período crítico. Se ha demostrado que la manipulación farmacológica del sistema GABA o la destrucción de las redes perineuronales restaura artificialmente la plasticidad en animales adultos, lo que abre perspectivas teóricas para el tratamiento de la ambliopía en adultos.

Reorganización sistémica y mapas corticales

El cerebro tiene la capacidad de reorganizarse topográficamente a gran escala. Las cortezas somatosensorial y motora se organizan somatotópicamente: las áreas corticales adyacentes controlan las partes corporales adyacentes (homúnculo de Penfield). Este mapa no es rígido. Cuando se pierde la información aferente de una parte del cuerpo en particular (por ejemplo, durante la amputación de un brazo), el área cortical correspondiente no se elimina, sino que es absorbida por la información de las partes corporales vecinas (por ejemplo, la cara o el muñón).

Este fenómeno subyace a las sensaciones fantasma. Cuando una persona se toca la cara, la activación de la corteza "facial" se extiende a la zona adyacente, que anteriormente pertenecía a la "mano", lo que se percibe subjetivamente como un toque en la mano ausente. Procesos similares ocurren durante el aprendizaje. En violinistas profesionales, la representación de los dedos de la mano izquierda en la corteza somatosensorial es significativamente mayor que en personas que no practican música. Este es un ejemplo de adaptación funcional que permite la motricidad fina.

Plasticidad desadaptativa

La plasticidad no siempre es positiva. La plasticidad desadaptativa (patológica) es la causa de diversos trastornos neurológicos. El dolor fantasma se considera el resultado de un error en la reorganización cortical, cuando una desalineación entre una orden motora y la ausencia de una respuesta sensorial desencadena una señal de dolor.

Otro ejemplo es la distonía focal de los músicos ("calambre escénico"). Los movimientos intensos, estereotipados y sincrónicos de los dedos pueden provocar la fusión de sus representaciones corticales. En lugar de zonas diferenciadas para cada dedo, se forma un mapa borroso, con neuronas activadas por el movimiento de cualquier dedo. Esto conlleva una pérdida de control individual: intentar doblar un dedo desencadena la flexión involuntaria de los demás. El tratamiento para estas afecciones a menudo requiere reentrenamiento cerebral (terapia de reentrenamiento sensoriomotor) para restaurar mapas diferenciados.

El tinnitus (zumbido en los oídos) también tiene un mecanismo central de origen. Cuando se pierde la audición en ciertas frecuencias (por ejemplo, debido a daños en las células ciliadas de la cóclea), las neuronas de la corteza auditiva sintonizadas con estas frecuencias pierden la señal de entrada. Como resultado de la disminución de la inhibición lateral, comienzan a mostrar actividad sincrónica espontánea o a responder a frecuencias adyacentes, lo que se percibe como un sonido fantasma.

El papel del sueño en la regulación de la plasticidad

El sueño desempeña un papel fundamental en la consolidación de la memoria y la homeostasis sináptica. Según la hipótesis de la homeostasis sináptica (HSH), propuesta por Giulio Tononi y Chiara Cirelli, durante la vigilia se produce un fortalecimiento generalizado de los pesos sinápticos (PLP) como resultado del aprendizaje y la experiencia. Esto supone un alto consumo energético y conduce a la saturación sináptica, reduciendo la relación señal-ruido.

Durante el sueño de ondas lentas, se produce una reducción global de la intensidad sináptica. Las conexiones débiles e insignificantes formadas durante el día se eliminan, mientras que las conexiones fuertes se debilitan proporcionalmente, pero conservan su estructura relativa. Este proceso reinicia el cerebro, restaurando los recursos energéticos y liberando espacio para nuevos aprendizajes al día siguiente. Marcadores moleculares como la fosforilación del receptor AMPA confirman que, después del sueño, la intensidad sináptica general se reduce en comparación con antes del sueño.

Aplicación clínica: rehabilitación y recuperación

Comprender los mecanismos de la neuroplasticidad constituye la base de los métodos modernos de neurorrehabilitación. Uno de los métodos con mayor base empírica es la Terapia de Movimiento Inducido por Restricción (CI), desarrollada por Edward Taub para pacientes con ictus.

Tras un ictus, los pacientes suelen experimentar el fenómeno de la "falta de uso aprendida". La paresia inicial dificulta e impide el uso de la extremidad afectada, lo que genera un refuerzo negativo. El paciente lo compensa utilizando la mano sana, lo que provoca una reducción de la representación cortical de la mano afectada (degeneración secundaria). La terapia IC consiste en restringir el movimiento de la extremidad sana (por ejemplo, con una manopla) y ejercitar intensamente la mano parética durante varias horas al día. Esto obliga al cerebro a utilizar las vías neuronales debilitadas, estimulando la reorganización cortical y ampliando el área de control de la extremidad afectada.

La sustitución sensorial utiliza la plasticidad para compensar la pérdida de sentidos. El TVSS (Sistema de Sustitución de Visión Táctil), desarrollado por Paul Bach-y-Rita, convierte las imágenes de una cámara de video en impulsos eléctricos que se envían a una serie de electrodos en la lengua o la espalda. Tras el entrenamiento, los pacientes ciegos comienzan a percibir estos patrones táctiles como imágenes visuales en el espacio (la corteza "visualiza" las señales táctiles), lo que demuestra la capacidad del cerebro para reutilizar las vías sensoriales.

Regulación genética y epigenética

La capacidad del cerebro para cambiar no es una constante universal para todas las personas; varía significativamente según el perfil genético. Un regulador clave es el gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Esta proteína es crucial para la supervivencia neuronal, el crecimiento sináptico y la diferenciación de nuevas células. La variación más estudiada de este gen es el polimorfismo de un solo nucleótido Val66Met, en el que la valina se sustituye por metionina en la posición 66 de la secuencia de aminoácidos.

Los portadores del alelo Met (aproximadamente el 20-30% de la población caucásica) presentan peculiaridades en el transporte intracelular de BDNF. Presentan una secreción reducida de esta proteína dependiente de la actividad, lo que puede provocar una disminución del volumen hipocampal y una alteración de la dinámica de la plasticidad cortical. Estudios con estimulación magnética transcraneal muestran que la corteza motora de los portadores del alelo Met responde menos a la potenciación a largo plazo (PLP) inducida artificialmente en comparación con los portadores del alelo Val. Sin embargo, esto no debe interpretarse como un defecto definitivo: una menor plasticidad puede proporcionar una mayor estabilidad de las redes neuronales y resistencia a la pérdida de memoria, lo que, en ciertas condiciones, confiere una ventaja evolutiva.

Además de la genética estática, la plasticidad está regulada por mecanismos epigenéticos: modificaciones químicas del ADN y las histonas que no alteran el código genético, pero influyen en la actividad génica. Para que la memoria a largo plazo se consolide, la cromatina (un complejo de ADN y proteínas) debe estar en un estado "abierto", accesible para la lectura. La acetilación de las histonas debilita su unión al ADN, abriendo el acceso a genes de plasticidad (como Creb1 y Bdnf ). Las histonas desacetilasas (HDAC), por otro lado, eliminan los grupos acetilo, compactan la cromatina y bloquean los genes, lo que limita la plasticidad. Se ha demostrado experimentalmente que los inhibidores de HDAC restauran la plasticidad y la función cognitiva, incluso en procesos neurodegenerativos, devolviendo al cerebro un estado de mayor susceptibilidad característico de la juventud.

Metaplasticidad: homeostasis del cambio sináptico

Si las sinapsis pudieran fortalecerse infinitamente (LTP) con cada activación, la actividad neuronal alcanzaría rápidamente la saturación, volviendo la red inestable y epileptiforme. Por el contrario, el debilitamiento infinito (LTD) conduciría al silenciamiento completo de la red. Para evitar estos extremos, existe un mecanismo llamado metaplasticidad (la "plasticidad de la plasticidad"). Se describe en la teoría de Biknenstock-Cooper-Munro (BCM), propuesta en 1982.

La teoría del BCM postula la existencia de un umbral variable para la modificación sináptica. Este umbral no es fijo, sino que depende del historial de actividad de la neurona postsináptica. Si una neurona ha estado muy activa recientemente, el umbral para la inducción de LTP aumenta, al igual que la probabilidad de LTD. Esto dificulta el fortalecimiento de las conexiones y facilita su debilitamiento, normalizando así la actividad. Por el contrario, si una neurona ha permanecido en silencio durante mucho tiempo, el umbral de LTP disminuye, lo que hace que las sinapsis sean más sensibles al fortalecimiento incluso con estímulos débiles.

A nivel molecular, este mecanismo se realiza mediante cambios en la composición de los receptores NMDA. Durante periodos de baja actividad, la proporción de receptores que contienen la subunidad NR2B aumenta en las sinapsis. Estos receptores permiten el paso de más calcio y permanecen abiertos durante más tiempo, lo que facilita la inducción de la PLP. Este mecanismo homeostático explica por qué, tras un periodo de privación sensorial (por ejemplo, con los ojos vendados), la corteza visual se vuelve hiperexcitable y plástica.

La influencia del estrés y la fisiología

Los factores ambientales y el estado fisiológico del cuerpo configuran directamente la arquitectura de las redes neuronales. El estrés crónico tiene un efecto dicotómico en diferentes estructuras cerebrales. Los niveles elevados de glucocorticoides (hormonas del estrés) causan atrofia dendrítica y pérdida de espinas en el hipocampo y la corteza frontal premedial, áreas responsables de la memoria y el control emocional. Esta es la base fisiológica del deterioro cognitivo en los trastornos de depresión y ansiedad.

Mientras tanto, en la amígdala — el centro del miedo y la agresión — , el estrés crónico provoca el efecto contrario: hipertrofia dendrítica y fortalecimiento de las conexiones sinápticas. Esto conduce a un círculo vicioso: una amígdala fortalecida emite potentes señales de alarma, mientras que una corteza prefrontal debilitada no puede inhibirlas eficazmente.

La actividad física es un potente modulador positivo de la neuroplasticidad, pero los mecanismos que subyacen a este efecto son más complejos que la simple mejora del flujo sanguíneo. El lactato (ácido láctico), producido por los músculos durante el ejercicio intenso, desempeña un papel fundamental. Considerado durante mucho tiempo un desecho metabólico, el lactato puede atravesar la barrera hematoencefálica y servir como fuente de energía preferente para las neuronas. Además, el lactato actúa como una molécula de señalización, estimulando la expresión del gen Bdnf mediante la activación de los receptores NMDA y una cascada de reacciones subsiguiente. Por lo tanto, el trabajo muscular se traduce directamente en una señal de crecimiento molecular para las neuronas del hipocampo.

Inducción farmacológica y tecnológica

En los últimos años, el campo de la estimulación farmacológica dirigida de la neuroplasticidad ha experimentado un rápido desarrollo. De particular interés son los psicoplastógenos, una clase de sustancias capaces de inducir cambios estructurales rápidos en las neuronas. Entre estos se incluyen la ketamina y los psicodélicos clásicos. A diferencia de los antidepresivos tradicionales (ISRS), cuyos efectos se desarrollan durante semanas, los psicoplastógenos pueden inducir el crecimiento de espinas dendríticas en la corteza prefrontal en un plazo de 24 horas tras una sola administración.

El mecanismo de acción de estas sustancias está vinculado a la activación directa de la vía de señalización mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), que desencadena la síntesis de proteínas necesarias para la formación de nuevas sinapsis. La ketamina, al bloquear los receptores NMDA en las interneuronas inhibidoras, provoca un aumento repentino de la liberación de glutamato, lo que, paradójicamente, activa los receptores AMPA y estimula la liberación de BDNF. Esto abre nuevas perspectivas para el tratamiento de las formas de depresión resistentes al tratamiento, que se consideran consecuencia de un déficit en las conexiones sinápticas.

La estimulación cerebral no invasiva, como la estimulación transcraneal con corriente continua (ETCD), utiliza una corriente continua débil para alterar la excitabilidad cortical. La estimulación anódica despolariza las membranas neuronales, aumentando su frecuencia de activación y facilitando la inducción de la PLP (aprendizaje). La estimulación catódica, por otro lado, hiperpolariza las membranas, promoviendo la PLP y suprimiendo la actividad excesiva. Estos métodos permiten la modulación dirigida de la plasticidad en áreas específicas, por ejemplo, para mejorar la recuperación del habla tras un ictus.

Reserva cognitiva y envejecimiento

Con la edad, la neuroplasticidad disminuye, pero el cerebro conserva la capacidad de compensación. El concepto de reserva cognitiva, desarrollado por Yakov Stern, explica por qué las personas con el mismo grado de daño cerebral (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) presentan distintos niveles de deterioro cognitivo. La reserva está formada por dos componentes: la reserva neuronal (la eficiencia y capacidad de las redes neuronales existentes) y la compensación neuronal (la capacidad de reclutar redes alternativas).

Las personas con altas reservas cognitivas, acumuladas a través de la educación, actividades profesionales desafiantes y el bilingüismo, pueden resistir la patología por más tiempo. Sus cerebros reorganizan las vías de procesamiento de la información, utilizando áreas corticales adicionales para resolver problemas que, en personas más jóvenes, son gestionados por redes más localizadas. Por ejemplo, al realizar tareas de memoria, los adultos mayores suelen involucrar ambos hemisferios (bilateralización), mientras que los jóvenes solo usan uno. Este es un ejemplo de plasticidad funcional, que actúa como mecanismo de protección contra la neurodegeneración.

Plasticidad patológica en las adicciones

La neuroplasticidad subyace al desarrollo de las adicciones. Drogas como la cocaína o los opioides desencadenan una potente liberación de dopamina en el núcleo accumbens, lo que inicia una cascada de cambios plásticos en el sistema de recompensa. El consumo crónico provoca cambios en la estructura de las espinas dendríticas y la densidad de receptores. Se forman conexiones sinápticas estables y superfuertes que codifican asociaciones entre el consumo de sustancias y el contexto (lugar, personas). Estas huellas de memoria patológica son extremadamente persistentes y pueden causar antojos (craving) incluso años después del cese del consumo, al activarse al regresar a un entorno familiar. En este caso, el objetivo terapéutico consiste en intentar eliminar o debilitar estas conexiones parásitas, induciendo LTD en circuitos específicos.